Skraćenice korišćene u tekstu:

GLP 1 – Glukagonu sličan peptid 1

GIP – Glukoza zavisni insulinotropni peptid

Inkretini – INtestine seCRETion Insulin – odnosno crevni hormoni koji kontrolišu lučenje insulina nakon uzimanja hrane.

Da bismo razumeli dejstvo i primenu ove grupe lekova, potrebno je da razumemo šta su inkretini. To su supstance koje se prirodno luče u digestivnom traktu i pokreću kompleksan fiziološki, neurološki i hormonski, odgovor na prolaz hrane kroz creva. Inkretini su crevni hormoni i oni kontrolišu lučenje želudačne kiseline, pražnjenje želuca, motilitet creva, apsorpciju nutrijenata i hormonsku regulaciju metabolizma nutrijenata. Postoje dve vrste inkretina, GLP1 i GIP.

Prvo je otkriven GIP, 1970. godine. To je peptid sa 42 aminokiseline i sekretuje se iz enteroendokrinih K ćelija koncentrisanih u duodenumu i proksimalnom jejunumu. K ćelije prve odreaguju na hranu.

Potom je otkriven GLP-1, 1983. godine. To je crevni hormon sa 30-31 aminokiselina. Nakon obroka, enteroendokrine L ćelije u ileumu i kolonu sekretuju dve forme GLP-1: GLP-1(7-37) i GLP-1(7-36). Većinom (≈80% ) u aktivnoj formi u cirkulaciji je GLP-1(7-36).

Prirodni podsticaj za lučenje ova dva inkretin hormona je prolaz hrane kroz creva. GIP i GLP-1 ulaze u sistemsku cirkulaciju, skoro istovremeno, iako se L ćelije nalaze u daljim delovima creva. Odmah nakon lučenja GIP-a, izluči se i GLP-1, stimulisan vagusnim signalima. Aktivacija vagusa nastaje prolaskom hrane kroz želudac. Sekrecija GLP-1 duže traje, prelaskom hrane u ileum i kolon. Kada uđu u cirkulaciju, imaju kratko, ali dovoljno vremena da ostvare svoje dejstvo. Već u portnoj cirkulaciji, 50% bivaju razgrađeni enzimom dipeptidil-peptidazom 4 (DPP4). Poluživot inkretin hormona je oko 5 minuta.

Svoja dejstva, GLP-1 ostvaruje vezivanjem za membranske receptore. Receptori za GLP-1 se nalaze u ß, α, i δ ćelijama pankreasa, plućima, bubrezima, srcu, želucu, neuronima vagusa, hipotalamusu i krvnim sudovima. Glavna uloga inkretin hormona je u regulaciji lučenja hormona iz endokrinog pankreasa. Ovi lekovi podstiču sekreciju insulina iz ß ćelija na racionalan način i ne izazivaju hipoglikemije. Takođe, a to je možda važnije, koče lučenje drugog hormona pankreasa, glukagona, iz α ćelija. Kod nekih osoba sa šećernom bolešću, problem je upravo u nemogućnosti da se zakoči glukagon. Glukagon stalno uteruje šećer iz jetre u krv. Inhibicija glukagona – smanjuje hepatičnu produkciju glukoze – ovaj efekat se postiže i kod T1DM. Takođe, GLP-1 stimuliše sekreciju somatostatina iz δ ćelija pankreasa.

Druga uloga inkretin hormona je u regulaciji apetita, delovanjem na centre za sitost u hipotalamusu i na motilitet želuca. GLP-1 povećava sitost i smanjuje glad. Na prirodan način sprečavaju preterani unos hrane i dobijanje u težini. Ova uloga je omogućila da se naprave lekovi za lečenje gojaznosti. U jetri stimuliše sintezu glikogena, smanjuje lipogenezu i podstiče oksidaciju masnih kiselina – smanjuje steatozu. U toku su kliničke studije koje ispituju efekat semaglutida na steatofibrozu jetre.

Treća uloga je u smanjenju sistemske inflamacije i ateroskleroze, direktnim i indirektnim dejstvom. Direktna dejstva GLP-1 u krvnim sudovima su: povećano lučenje nitrit oksida iz endotela sa vazodilatacijom, smanjena aktivacija i proliferacija glatkih mišićnih ćelija, smanjena akumulacija lipida u zidu krvnog suda i smanjena inflamacija. Indirektna dejstva su posledica smanjenja glikemije, lipida i težine. Upravo, ova treća uloga, je izbacila lekove koji deluju na inkretinskom konceptu, na vrh svih preporuka za lečenje dijabetesa.

Insulinski receptori i GLP-1 Rc se nalaze u mozgu. Insulinski Rc se nalaze u olfactortornim (olfaktornim) regijama, cerebralnom korteksu, hipotalamusu, hipokampusu i cerebelumu: reguliše inflamaciju, oksidativni stres, autofagiju u neurodegenerativnim oboljenjima, memoriju i preživljavanje neurona.
GLP-1RA se nalaze u occipitalni (okcipitalnom) i frontalni (frontalnom) lobusima (lobusu), hipotalamusu i talamusu. Popravljaju mitohondrijalnu funkciju i smanjuju oksidativni stress. Smanjuje CNS inflamaciju. Smanjuje neurodegeneraciju.
Pošto je ustanovljeno da GLP-1 ima antiapoptotično dejstvo na nervnim ćelijama, moguće buduće indikacije su Parkinsonova bolest i M. Alzheimer.

Različiti biološki efekat ova dva inkretin hormona prikazan je u tabeli.

Kod osoba sa dijabetesom, lučenje ili funkcija „crevnih“ hormona je oslabljena ili potpuno odsutna. Nakon otkrića značaja ovih supstanci krenulo se u razvoj grupe lekova pod nazivom “GLP1 RA” koji nadoknađuju funkciju ovih supstanci u telu. Pre njih, u upotrebi su bili DPP-4 inhibitori (Januvia – Merck, najpopularnija, Onglyza – Astra, Galvus – Novartis), ali nisu pokazali efekat na apetit i dobar KV efekat.

Iz grupe GLP-1RA, registrovani su brojni lekovi.
Byetta (svaki dan aplikacija) i Bydureon (nedeljna aplikacija) bili su prvi. Zbog većih digestivnih neželjenih efekata, nisu više popularni.

Victoza – liraglutid je još uvek popularan. Registrovana su 2 oblika – za lečenje T2D i za lečenje gojaznosti. Victoza se prima 1 dnevno. Dobro se podnosi. Aplikuje se putem pena koji ima 3 doze: 0.6, 1.2 i 1.8_mg. Uvek se počinje sa najmanjom dozom, koja se povećava na 7 dana, do maksimalne 1.8mg dnevno. Pr. čovek je dobio Victozu za lečenje dijabetesa tip 2. Lek se uvodi tako što 7 dana prima 0.6mg svaki dan sk. Potom prelazi na 1.2mg sk – takođe 7 dana ili duže. Terapijska doza za dijabetes je 1.8mg sk svaki dan. Sa ovom dozom se smanjuju glikemije i težina. Victoza je odobrena za lečenje tip 2 dijabetesa u dece uzrasta 10 godina. Takođe, može se davati gojaznoj deci sa T1 dijabetesom, pošto smanjuje hiperglikemiju (inhibicijom sekrecije glukagona), dozu insulina, telesnu težinu i učestale hipoglikemije.

Saxenda – liraglutid za lečenje gojaznosti. Pen za Saxendu izgleda isto kao za Viktozu, ali ima još doze od 2.4mg i 3.0mg. Saxenda je registrovana za lečenje gojaznosti, i kod ljudi koji nemaju dijabetes. Princip uvođenja terapije je isti, samo se nastavlja još 7 dana sa 2.4mg svaki dan sk i dalje – terapijska doza za gojaznost 3mg sk svaki dan. Saxenda je odobrena za lečenje gojaznosti kod dece uzrasta 12 godina.

Xultophy – registrovana je i kombinacija Viktoze i insulin degludek. To je najbolji lek za lečenje dijabetesa tip 2, ali i najskuplji. Viktoza u njemu smanjuje apetit, težinu i čuva srce, a insulin dodatno drži šećer pod kontrolom. Aplikuje se svaki dan sk.

Inovacije u GLP-1 receptor agonist terapiji su dalje išle u dva pravca. Sintetisani su i ispitani lekovi za sk primenu jednom nedeljno, kao i lekovi za oralnu primenu.

Nedeljni sk GLP-1RA su:
Ozempic – semaglutid. Za njegovu upotrebu postoje 3 pena različitih doza. Počinje se sa penom od 0.25mg u kojem se nalaze 4 doze leka. Svaka doza se primenjuje jednom nedeljno sk. Potom se uzima pen za 4 doze od 0.5mg. Isto, svaka doza se primenjuje jednom nedeljno sk tokom mesec dana. I, nakon postepenog uvođenja leka, nastavlja se sa terapijskom dozom semaglutida od 1mg sk nedeljno. Zbog zavidnog efekta za gubitak TT, Ozempic su koristili i gojazni ljudi koji nemaju dijabetes. Velika potražnja je izazvala nestašicu leka. Novo Nordisk je predložio da se Ozempic koristi samo za lečenje T2D, a da se semaglutid veće doze (Wegovy) koristi za lečenje gojaznosti.

Wegovy – semaglutid sa indikacijom za gojaznost. Isto se počinje sa postepenim uvođenjem leka – ali se nakon mesec dana doze od 1mg, nastavlja nedeljno sa 1.7_mg sk mesec dana i na kraju je terapijska doza 2.4_mg nedeljno. Wegovy je odobren za lečenje gojaznosti u dece od 12-te godine.

Rebelsus – oralni semaglutid. Da bi se maksimalno ostvarila apsorpcija leka, upotreba leka je jasno definisana. Uzima se sa 120_ml vode na prazan stomak, odmah po buđenju. Najraniji doručak je 30 minuta nakon uzimanja leka. Deluje 24 sata i smanjuje glikemiju tek po uzimanju hrane. Ne izaziva hipoglikemije na prazan stomak. Ima efekat na smanjenje apetita, ali je manje izražen od sk semaglutida. Takođe, potrebno je postepeno povećanje doze: 3mg oralno ujutru se uzima mesec dana. Potom se doza povećava na 7mg oralno ujutru mesec dana. I dalje – terapijska doza je 14mg oralno svako jutro našte.

Indikacije za primenu GLP-1RA:
T2 dijabetes u dece starije od 12 godina i odraslih sa HbA1c  7%.
Gojaznost: ITM (indeks telesne mase)  30, ili ITM ≥28 kg/m2 i dokazana kardiovaskurna bolest.

Kontraindikacije za primenu GLP-1RA: medularni karcinom štitaste žljezde, sindrom multiple endokrine neoplazije, hronični pankreatitis sa cistama u pankreasu.

Neželjeni efekti GLP-1RA: mučnina, povraćanje, dijareje ili konstipacija – to su najčešći neželjeni efekti. Smanjuju se upotrebom manjih obroka, neprejedanjem i većim uzimanjem tečnosti. Takođe je korisno izbegavanje masne, pržene i jako začinjenje hrane. Može koristiti i promena doba dana kada se daje lek (pr. uveče, umesto ujutru). Sve ove tegobe su prolazne. Ukoliko perzistiraju neželjeni efekti, osoba može koristiti manju dozu leka, od terapijske. Bilo je zabeleženih slučajeva pankreatitisa, koji su prolazili na standardnu terapiju.

Kombinovano dejstvo GIP i GLP-1RA: twin-inkretinski koncept. GIP-Rc agonista Tirzepatid – (2022) ima GLP‐1R/GIPR dual agonističko dejstvo. Na ovom leku (Monjaro), gubitak u TT je veći nego na GLP-1RA.

U zaključku:

• Otkriće inkretin hormona uvelo je multidisciplinarni pristup i povezalo unos hrane sa radom digestivnog trakta, endokrinog pankreasa, jetre, nervnog sistema, srca i krvnih sudova i bubrega.
• Inkretinski koncept je otvorio terapijske mogućnosti u dijabetestu T2 i gojaznosti.
• Pomerio je glukocentrični pristup lečenja T2DM na kardio-nefro protektivni pristup lečenju.
• U budućnosti – moguće je iskoristiti neuroprotektivna svojstva inkretin hormona, za lečenje neurodegenerativnih oboljenja (Parkinsonove bolesti i Alzheimerove bolesti).