Lečenje gojaznosti lekovima, dugo se smatralo »bezuspešnom misijom« zbog slabe efikasnosti i neželjenih efekata lekova. Srećom, točak sreće se okrenuo sa nedavnim uspesima u biohemijskom inženjeringu. Uspešno su se razvili dugotrajni analozi inkretin hormona.

Inkretin hormoni su crevni hormoni koji se prirodno sekretuju nakon ulaska nutrijenata u creva. Glavni inkretin hormoni su glukoza-zavisni insulinotropni peptid (GIP) i glukagonu slični peptid (GLP-1). Kada razložene masti i ugljeni hidrati iz obroka uđu u creva, izlučuje se prvo GIP, iz K enteroendokrinih ćelija koje se nalaze u dvanaestopalačnom crevu i gornjim delovima tankog creva. Brzo nakon toga, izlučuje se i GLP-1, iz L- ćelija koje se nalaze u daljim delovima tankog i debelog creva. Pošto su oba hormoni, oni ulaze u krv i odlaze do želuca, gde usporavaju njegovu pokretljivost i smanjuju lučenje želudačnih sokova. Sa svakim zalogajem hrane, to izaziva osećaj »punoće stomaka«, odnosno sitost. Istovremeno odlaze do mozga gde smanjuju apetit i glad. To pomaže čoveku da prestane da uziva u hrani i da ne oseća glad između obroka, dok je želudac još uvek pun.
To nije sve. Ovi crevni hormoni, nastali po uzimanju hrane, obezbeđujući glukoza-zavisnu sekreciju insulina. Obezbeđuju lučenje insulina za hranu koja je uneta u creva. Odnosno, smanjuju preterano lučenje insulina. Tako priroda čuva pojedinca od gojaznosti – ograničavajući mu unos hrane osećajem sitosti, smanjenjem apetita i zdravim lučenjem insulina.

Ta priroda se poremetila – malo zbog hrane, a malo i zbog života. Tehnološki obrađena hrana lako sklizne kroz želudac i ne izazove pravilno lučenje crevnih hormona. Izostaje sitost, kao i smanjen apetit. Može više da se pojede, a i češće da se jede. Time se unose nepotrebne kalorije, koje se ne mogu sagoreti. Čovek živi stresni život, često pribegavajući hrani kao izvoru energije, utehe ili je uzima iz dosade.

Kod gojaznih osoba cirkulišući nivo GLP-1 je smanjen. Sekrecija GLP-1 nakon obroka je smanjena za 75%! Gojazne osobe koje uspevaju da zadrže izgubljenu težinu imaju viši nivo GLP-1 nakon obroka, od onih koji povrate težinu. Zašto je to tako, nije u potpunosti poznato.

Fizička aktivnost, odnosno vežbanje, umereno povećavaju nivo GLP-1, što smanjuje glad. Ovaj efekat opstaje i u gojaznih. Zato je važna svest o neophodnosti fizičke aktivnosti u lečenju gojaznosti.

Receptori za inkretin hormone se nalaze u ostvrcima pankreasa, digestivnom traktu, masnom tkivu, kardiovaskularnom sistemu, bubrezima i centralnom nervnom sistemu. GLP-1 indirektno promoviše lipolizu. To čini povećanjem simpatičkog tonusa što vodi katabolizmu triglicerida i ubrzanoj oksidaciji masnih kiselina. Smanjenjem triglicerida i masnih kiselina u cirkulaciji, smanjuje akumulaciju istih u jetri, što dalje vodi smanjenoj steatozi i fibrozi u jetri, odnosno, redukciji hepatičke insulinske rezistencije.

Brojni su hormoni koji se sintetišu i sekretuju iz enteroendokrinih ćelija: GIP, GLP-1, PYY (peptid YY), OXM (oksintomodulin), glukagon, amilin. Do sada, Američka agencija za lekove (FDA) je odobrila za lečenje gojaznosti, 5 leka iz ove grupe: liraglutid, semaglutid (parenteralni i oralni oblik), tirzepatid i retatrutid. U Srbiji su registrovani liraglutid, semaglutid i tirzepatid.

Liraglutid u dozi od 3mg je bio prvi GLP-1 receptor analog odobren za lečenje gojaznosti, pod nazivom Saxenda. Liraglutid je GLP-1RA sa 97% homologije sa humanim GLP-1. Receptor analog (RA) znači da se vezuje za receptore za koje se vezuje i prirodni GLP-1. 2014. godine odobren za lečenje gojaznosti u odraslih, a 2020 za gojazne adolescente 12 godina. Liraglutid 3mg (Saxenda) je pakovana u penu sa doznim podeocima 0.6, 1.2, 1.8, 2.4mg i 3.0mg. Postepeno se uvodi sa povećanjem doze na 7 dana. Najčešći neželjeni efekti su digestivne prirode, prolazni i blagi: mučnina, dijareja, konstipacija i povraćanje. Na istoj dozi se može ostati i duže od 7 dana, dok ne prestanu tegobe. Redukcija težine je 5-6%.

Kada nije bilo drugog leka, Saxenda se jako puno koristila. Međutim, čim se pojavio semaglutid, u dozi od 1mg nedeljno za lečenje dijabetesa, postalo je jasno da je efikasniji i komforniji. Svi su počeli da koriste semaglutid 1mg (Ozempic) za smanjenje telesne težine. Ali, to je kratko trajalo, pošto se pojavio nedeljni semaglutid 2.4mg za lečenje gojaznosti (Wegovy). Semaglutid je nisko molekularni GLP-1RA koji ima 94% strukturne homologije sa nativnim glukagonu sličnim peptidom.

Semaglutid je druga generacija GLP-1RA, koji su hemijski modifikovani tako da se mogu davati jednom nedeljno sk, a polu život mu iznosi 183 sata. Dobio je odobrenje FDA za terapiju T2 dijabetesa 2017. godine, u dozi od 1mg, a potom za lečenje hronične gojaznosti u dozi od 2.4mg, 2021. godine.

Semaglutid se aplikuje putem pena koji sadrži mesečnu dozu leka. Stoga postoje penovi od 0.25mg, 0.5mg, 1mg semaglutida (Ozempic). Svaki pen ima 4 doze leka. Ozempic se, za sada, savetuju za lečenje loše regulisanog tip 2 dijabetesa. Penovi semaglutida istih doza, ali i sa dozama od 1.7mg i 2.4mg, koriste se za lečenje gojaznih i nalaze se pod imenom Wegovy. Počinje se sa penom u kojem je najmanja doza od 0.25mg. Jedna ista doza se daje nedeljno, mesec dana. Pa se kupuje novi pen sa većom dozom od 0.5mg, koji takođe sadrži mesečnu terapiju. Doze se sukcesivno povećavaju, na mesečnom nivou, do optimalne doze za gojazne od 2.4mg. Neželjeni efekti su isti kao za sve GLP-1RA.

Svakoga zanima efikasnost. Kliničkim studijama je dokazan prosečni gubitak inicijalne telesne težine od 20%, tokom godinu dana 2.4mg semaglutida. Tokom tog perioda, dolazi do smanjenja holesterola i triglicerida u krvi, kao i smanjenja ukupnih i visceralnih masti, masti iz jetre, pankreasa i oko bubrega. Sve to popravlja rad ovih organa, ali i srca.

Tirzepatid je dugodelujući, nedeljni, injektibilni, dualni GIP/GLP-1RA. Objedinio je GLP-1 i GIP efekte na metaboličku homeostazu, sprečavajući hiper i hipoglikemiju i dislipidemiju, a pojačavajući efekte GLP-1 na gubitak u težini. Takođe, pokazalo se da smanjuje insulinsku rezistenciju i da popravlja laboratorijske parametre metabolički uzrokovane steatozne bolesti jetre.

Dobio je FDA i EMA odobrenje za lečenje T2 dijabetesa i gojaznosti 2023, pod nazivom Mounjaro. Tirzepatid se aplikuje putem pena koji sadrži mesečnu dozu leka. Postoje doze od 2.5mg, 5mg, 7.5mg, 10mg i 15mg tirzepatida. Svaki pen ima 4 doze leka. Slično semaglutidu, doza tirzepatida se može postepeno povećavati, korišćenjem pena sa najmanjom dozom jednog meseca, i sa korišćenjem drugog pena sa sledećom većom dozom sledećeg meseca. Doze se tako mogu sukcesivno povećavati jednom mesečno do optimalne doze od 15mg nedeljno. Alternativno, pacijent može ostati na istoj dozi, dok god oseća da ta doza radi. Šta znači da „doza radi“? To znači da pacijent ne oseća glad, da nema „signale hrane koji ga zovu“ i da gubi oko 0.5kg nedeljno. Prosečan gubitak težine je 22% od inicijalne težine, godinu dana na dozi od 15mg nedeljno.

GOJAZNOST je hronično progresivno oboljenje, koje se šifrira sa E66.0. Kao i svako drugo hronično oboljenje, mora se dugo lečiti pod kontrolom lekara. Lekovi za lečenje gojaznosti se skraćeno zovu NuSH – Nutrijentima Stimulisana Hormonska terapija za lečenje gojaznosti. Praktično, to su, uslovno rečeno, prirodni lekovi koji suplementuju ono što se u telu pravi sa greškom, ili nedovoljno, kao insulin ili l-tiroksin.

Poruke koje bi trebalo preneti pacijentima, a vezano za NuSH terapiju:
– Trebalo bi se plašiti posledica gojaznosti, a ne neželjenih efekata savremenih lekova, koji samo mogu da pomognu
– Ishrana, fizička aktivnost, dovoljno spavanja i antistres metode mogu smanjiti težinu za 5 – 10%
– Nutrijentima stimulisani hormonski lekovi su najsavremeniji lekovi koji mogu smanjiti telesnu težinu za 5 – 25%
– Apsolutna kontraindikacija je akutni pankreatitis i MEN2 sindrom.
– Neželjeni efekti su gastrointestinalni: prerana sitost, nadutost, mučnina, povraćanje, dijareja i konstipacija. Oni se smanjuju pravilnim odnosom prema hrani i leku. Takođe, važna je dovoljna hidracija, uzimanje namirnica sa vlaknima i izbegavanje začinjenje hrane.
– Sarkopenija (smanjenje mišićne mase) je retko i može se sprečiti optimalnim unosom proteina i fizičkim vežbama
– Ljudi koji imaju dijabetes, manje gube u težini. Efekat na težinu je manji, što je glikoregulacija lošija. Moguće je da insulinska rezistencija povećava i rezistenciju na inkretin hormone. Iz tog razloga je važno uraditi HOMA IR, telesni sastav, HbA1c i lipide pre započinjanja lečenja gojaznih sa dijabetesom.

Pacijentima je važno objasniti mehanizam sa kojim se gubi težina – da ne bi imali pogrešna očekivanja. Mehanizam gubitka u težini je kroz smanjeni unos kalorija, smanjenu potrebu za hranom, smanjenu željom za hranom i povećanjem sitosti. Dužim zadržavanjem hrane u želucu i crevima, povećava se sitost. Efektom u mozgu smanjuje se apetit i hedonistička potreba za hranom.

Postoji više izazova u lečenju gojaznosti lekovima. Osnovni je – kako zadržati izgubljenu težinu?
Gojaznost se može razumeti kao bolest energetske ravnoteže, sa kompleksnom patofiziologijom, gde energetska homeostaza štiti stvorenu energetsku masu, odnosno masno tkivo. Tipično, nakon brzog gubitka kilograma, telo postane jako osetljivo na signale hrane i menja metabolizam ka čuvanju energije. Ugrađena težnja svakog organizma je da se sačuva izgrađeno! To je evolucionarna prednost koja obezbeđuje preživljavanje. Šteta što o tome ne postoji razvijena svest; ljudi bi se trudili da ne postanu gojazni, svesni da je to »put bez lakog povratka«.

Važno je da pacijenti znaju koliko osoba uspeva da održi izgubljenu težiinu. To se zove održiv gubitak u težini. On se postiže u >21% pacijenata.

I važno je da znaju da se sa NUSH terapijom gubi visceralno masno tkivo, popravlja telesni sastav i smanjuje sistemska upala, koja vodi aterosklerozi. Najočitiji primer toga je prosečno smanjenje u obimu struka. Ono iznosi 15.8cm na 2.4mg semaglutida sk nedeljno.

Drugi izazov je bezbednost lekova. Mnogi raniji lekovi za lečenje gojaznosti (fenfluramin, deksfenfluramin, sibutramin), povučeni su nakon registracije zbog ozbiljnih neželjenih efekata koji se nisu prikazali u prekliničkim studijama. To je razlog nepoverenja mnogih ljudi u »nove« lekove za lečenje gojaznosti.
Što se tiće NuSH terapije – ona je prvo korišćena za lečenje Tip 2 dijabetesa. To znači da su svi lekovi prošli dugotrajne kliničke studije kojima su ustanovljeni povoljni efekti lekova na sprečavanje kardiovaskularnih događaja (infarkta, šloga, periferne okluzivne bolesti), bubrežne slabosti, popuštanja srca sa očuvanom ejekcionom frakcijom i popuštanja bubrega.

Kroz sve te studije, provejavali su neželjeni efekti u vidu digestivnih tegoba.
Mučnina se može sprečiti smanjivanjem obroka – na polovinu. Hrana se usporeno konzumira. Kada se oseti sitost, prestaje se sa jedenjem. Mučnina se obično javlja sa povećanjem doze leka i može da traje do 8 dana. Dijareja nastaje sa konzumiranjem jako začinjenje, pržene ili masne hrane, ili velikog obroka, koji provociraju peristaltički talas. Traje obično 2-3 dana. Konstipacija je ozbiljniji problem. Može dugo mučniti pacijenta. Hrana se duže zadržava u crevima, pod dejstvom leka. Jasno je da se konstipacija može sprečiti jedino dovoljnim unosom tečnosti i pravilnim odabirom namirnica koje sadrže dovoljno vlakana.

Koje su najznačajnije promene u ishrani koje moraju da se naprave kada neko koristi lekove za gojaznost? Ovo su definisali eksperti za probleme gojaznosti 2025 godine. Najvažnije:
– Smanjiti kalorijski unos 15-35% ili za oko 500 kcal
– Prioritet u ishrani neka budu proteini: 1.2-1.6g/kg idealne TT prema TV, podeljeno u 2-3 obroka: piletina, mršava mesa, jaja, jogurt, mlečni proizvodi sa smanjenim mastima, koštunjavo voće.
– Obezbediti dovoljan (2 litre) unos tečnosti koje nemaju kalorije (voda, limunada, čaj, kafa)
– Diskutovati o suplementima – naročito je važno da se vitamin D drži u optimalnim vrednostima
– Imati 2-3 obroka i u svakom obroku 30 gr proteina
– Unositi vlakna kroz voće i povrće

Svi gastrointestinalni efekti su prolazni, blagi do umereni. Javljaju se u nedelji kada se povećava doza semaglutida. Zbog toga je jako važan period titracije od 16 nedelja. Ukoliko neželjeni efekti perzistiraju i treće nedelje od povećanja doze, ista doza se može zadržati i narednih mesec dana. I obrnuto, ako su neželjeni efekti nepodnošljivi, doza leka se može smanjiti.

Treći izazov je dugotrajno lečenje i praćenje kod lekara. Lekari ne mere samo težinu, već gledaju celokupno zdravlje i postojanje komplikacija gojaznosti. Kada se postigne ciljna težina, razmatraju se svi aspekti zdravlja i donosi odluka o smanjenju doze leka. Kontrole slede i na smanjenoj dozi leka, sve dok se ne ustali izgubljena težina. Laboratorijske analize koje se prate: hsCRP, insulin, glikemija, TSH, FT4, vitamin D, lipidi, transaminaze, gama GT lipaze i pankreasne amilaze. Naravno, prati se telesni sastav metodom bioimpedance. UZ abdomena se može raditi jednom u dve godine.